遗传毒性结构警报的概念在20世纪80/90年代首次得到澄清，特别是阿什比和滕南特(1)的结论是基于约300种化学品的亲电性和DNA反应性之间的相关性(通过Ames试验数据评估)。自那以后，更多的化合物得到了测试(>:800)，并基于QSAR软件开发了复杂的系统，如DEREK、TOPKAT、MCASE和Toxtree。需要注意的是，含有亲电基团(或芳香伯胺，可被代谢激活产生遗传毒性)的化合物可能是也可能不是Ames阳性。
Müller等人建议，通过比较其毒理学数据(全部发表在文献中或来自遗传毒性试验)和化学结构，将杂质分为五类，以便通过结构警告来预测其遗传毒性。
第1类:已知具有遗传毒性(致突变性)和致癌性的杂质:
这一组包括已知的动物致癌物、具有遗传毒性机制的可靠数据和人类致癌物。已发表的化学结构数据证明了这类杂质的遗传毒性。
第2类:已知遗传毒性(致突变性)但未知致癌性的杂质。
这一组包括根据常规遗传毒性试验证明具有致突变性，但具有未知致癌可能性的杂质。
第三类:警告结构，与原料药的结构和未知的遗传毒性(诱变)潜力无关。
该组包括的杂质由于其结构可能与遗传毒性有关，但它们没有作为分离的化合物进行测试(只有警告结构，但不是分离的化合物)。选择它们是因为它们的化学结构包含警告结构，并且使用基于专家知识的系统来确定结构-活性关系。报警部分不存在于原料药的结构中(否则原料药会成为潜在的遗传毒性物质)，只存在于与原料药相关的降解产物或杂质中。
一些基于一般规则的报警可能是非特异性很强的(例如芳香胺的一般报警结构)，必须进一步考虑化学结构限制、化学环境或实验数据。由于结构警报的相关性是不确定的，监管行动不应仅基于特定的化学结构来推测物质的遗传毒性；相反，应根据现有的科学文献、其他未发表的(专有)化学类别数据和其他测试结果，逐案评估遗传毒性。
类别4:警报结构，与API相关
这组杂质含有警告结构，它的API分子也含有同样的警告结构。杂质的遗传毒性未知，但是活性成分(API)的遗传毒性已经通过常规遗传毒性试验确定。
第5类:没有警告结构或遗传毒性的充分证据。
现有的ICH Q3A(R)、Q3B(R)和Q3C指南涵盖了这一群体。
必须强调的是，上述分类系统只会用于确定杂质是否具有高风险，因此需要将每日摄入量控制在非常低的水平。因此，这种分类不是遗传毒性的一般分类。
一些监管评估人员错误地将特定结构特征指定为警报并不罕见。例如，人们经常质疑甲磺酸和对甲苯磺酸的潜在残留，这两种物质都没有结构警报，并且是Ames阴性。在对参与活性药物成分(API)合成的起始原料和中间体的回顾性分析中发现，最常见的结构警示基团是芳香胺、芳香亚硝基、烷化剂(如卤代烷烃)和迈克尔加成反应受体。其他不太常见的报警基团包括酰卤、环氧化物、肼和肟。
由化合物降解引起的潜在遗传毒性杂质
一个经常被忽视的问题是原料药或中间产品的降解也可能产生遗传毒性杂质。
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