什么是基因毒性杂质？
遗传毒性杂质(或Genotoxic杂质，GTI)是指在DNA重组和DNA复制过程中，能直接或间接损伤DNA，引起DNA突变、染色体断裂、共价键合或插入，导致基因突变或癌症的物质(如卤代烷、烷基磺酸盐等。).潜在遗传毒性杂质(PGI)的结构包含与遗传毒性杂质(如肼、环氧化合物、N-亚硝胺等)具有相似反应性的基团。)，通常被评估为遗传毒性杂质。遗传毒性杂质主要来自原料药合成中的起始原料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或制备过程中可能降解产生遗传毒性杂质。此外，一些药物通过激活正常细胞产生基因毒性物质，从而导致突变，如化疗药物顺铂。
基因毒性杂质的“预警结构”是什么？
由于杂质结构的多样性，一般很难对其进行分类。因此，在缺乏安全性数据支持的情况下，法规和指南采用“警告结构”来区分普通杂质和基因毒性杂质。所谓“警示结构”，是指杂质中的特殊基团可能与遗传物质发生化学反应，诱发基因突变或染色体断裂，因此存在潜在的致癌风险。对于具有警告结构的杂质，应进行(Q)SAR预测以及体外和体内遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈值以下(TTC)。但是，警告结构的存在并不意味着杂质一定是遗传毒性的，被确认为遗传毒性的物质不一定会致癌。杂质的性质和结构特征可以抑制或调节它们的毒性。警示结构的重要性在于它表明了可能的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质安全性评价和控制指明了方向。(有关遗传毒性杂质的警告结构的详细信息，请参考欧盟发布的警告结构“产品体内微核检测的结构警报的开发”)。
严格控制基因中有毒杂质的必要性
有毒杂质最重要的特点是在极低的浓度下就能对人体遗传物质造成损伤，导致基因突变和肿瘤发生。由于其毒性很强，对药物的安全性构成了很大的威胁。由于基因毒性杂质控制不达标，上市药品被强制召回，给企业造成巨大损失。例如奈非那韦(甲磺酸酯)是一种治疗HIV的抗病毒药物，分别于1997年和1998年获得FDA和EMA的批准。2007年6月，罗氏制药在收到六名患者关于异常DNA序列的投诉后，立即召回了其产品，EMEA暂停了其市场营销。在后来的内部调查中发现，原料药储罐中残留的乙醇没有清理干净，与甲磺酸反应生成甲磺酸乙酯。之后罗氏修改了储罐的工艺，增加了生产过程中对甲磺酸乙酯的控制，要求小于0.5ppm，EMA重新评估检查，2007年10月才投放市场销售。因此，事件发生后，ICH、FDA、EMEA等。各国对遗传毒性杂质提出了明确的要求，越来越多的制药公司也开始关注新药研发过程中遗传毒性杂质的控制和检测。
基因中有毒杂质的基本控制思路
为了成功地将产品推向市场，降低与基因毒性杂质相关的风险，国外制药公司对基因毒性杂质的控制基本形成了以下思路:
A.评估工艺路线涉及的遗传毒性杂质的来源，分析其合成路线，综合考虑起始原料、试剂、溶剂等可能带入的遗传毒性物质。；
b.根据是否存在致癌性或警示性结构对被评估的杂质进行分类；
C.确认临床试验中短期药物的每日允许摄入量；
D.根据杂质的分类，论证药物遗传毒性杂质的残留限量，设定严谨或合理的阈值，利用可靠的分析手段，对遗传毒性杂质进行有针对性的分析检测。
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