残留溶剂也是药品中的一种杂质，和有关物质、元素杂质一样，更要引起我们的重视。溶剂通常用于原料药、中间体、辅料和制剂的生产。原料合成中使用的一种或多种溶剂可能会影响产品的溶解度、晶型、收率和杂质水平。在其他过程中，溶剂可能对关键质量属性没有影响。ICHQ3C的指南明确指出，在生产过程中，应使用毒性最低、预期目的的溶剂，残留量应控制在最低实用水平，因为它们没有治疗目的。
原料或辅料生产和制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物称为残留溶剂。在现有的生产技术下，这些溶剂不能被完全除去。根据其对人体健康的潜在危害，可分为以下三类:1类溶剂:应避免使用的溶剂——已知人体致癌物、强烈怀疑人体致癌物、环境危害物。第2类溶剂:应限制使用的溶剂——无遗传毒性的动物致癌物，或可能引起神经毒性或致畸等其他不可逆毒性的溶剂，以及可能具有其他严重但可逆毒性的溶剂。第3类溶剂:潜在毒性低的溶剂——对人体潜在毒性低的溶剂，因此无需设定基于健康的接触限值。
在制定可接受的残留溶剂标准之前，应仔细审查当前的ICH指南、适当的国家药典和监管标准，以确保符合要求。1类残留溶剂的限量应根据公布的特定化合物的浓度限值或公布的特定限值(毒理学数据TD50)计算，限值=TD50(mg/kg/天)*50kg/50000/最大日剂量；2类残留溶剂的限量应根据其毒理学数据PDE计算，浓度(ppm)=1000×PDE/or10g的最大日剂量，3类溶剂的限量不应大于0.5%。
第1类溶剂:应避免使用的溶剂，如苯、四氯化碳、三氯乙烷等。生产者应证明毒性较小的溶剂不能达到预期目的，但必须使用1类溶剂，并应根据安全要求或尽可能低地减少其在最终产品中的残留。1类溶剂可作为反应试剂或合成副产物生产。例如，苯可能是在指定的管制起始材料合成路线的早期阶段的材料；它可能是反应的副产品。例如，在格氏反应中，过量的苯基卤化镁可被氢化成苯；它也可用作工艺生产溶剂(甲苯、丙酮)中的相关物质。2当1类溶剂被确定为潜在杂质时，应当生成数据以支持它们在产品中的残留水平。在大多数情况下，这种控制策略适用于起始物料、中间体、溶剂和原料药。然而，在某些情况下，可以对剂型本身进行测试，以确保1类溶剂在加工过程中不会浓缩。第1类溶剂的限制非常低，分析方法的开发、验证和转移可能具有挑战性。ICHQ3C要求对1类溶剂进行鉴别和定量，在多批次数据的支持下，可以由定量检测改为限量检测。
第2类溶剂:应限制使用的溶剂。安全性研究表明，第二类溶剂的毒性低于第一类溶剂，但它们在药品中的使用也应受到限制。由于其固有的毒性，残留物也应受到控制。
第3类溶剂:潜在毒性低的溶剂——对人体潜在毒性低的溶剂，因此无需设定基于健康的接触限值。3类溶剂毒性低，在生产中常用。不超过0.5%是可接受的，但由于产品性能，可能有必要降低3类溶剂的限制。此外，尽管有ICHQ3C指南，一些监管机构可能要求残留溶剂的量应基于批次历史的下限。
毒性数据不足的溶剂:该类溶剂也可用于药品生产，但需要充分的非临床理由。这可能既耗时又昂贵。因此，首选2类和3类溶剂，没有足够毒性信息的溶剂只能在评估所有其他选项后使用。
在合成过程中使用甲基碘(非诱变致癌物)和表氯醇(诱变致癌物)实际上是不可避免的。不使用此类试剂构建C-C和C-N是不切实际的，其限值是根据毒理学数据计算的；醇与潜卤酸反应生成卤代烷，再与甲磺酸反应生成烷基磺酸盐。在这种情况下，应选择合适的溶剂来避免这种反应，否则残留水平应控制在限值以下。
理想情况下，残留溶剂的水平应控制在生产过程中的适当步骤，最后一步使用的溶剂在DS或DP中指定和控制。根据DS生产过程前几个步骤中的溶剂水平，可能还需要指定这些溶剂。如果已经证实，在6个连续中试批次或3个连续生产批次中，前一步骤中的残留溶剂水平没有超过PDE限值的10%,则DS中可能没有规定前一步骤中使用的2类溶剂。残留溶剂应符合DP中的PDE。为了确保DP的安全性并符合验收标准，生产者可以检查DP或检测单个成分(原辅料)并计算DP中的残留溶剂水平或进行风险评估，以确保残留溶剂符合法规要求。如果采用风险评估方法，残留溶剂水平的信息可以从供应商的COA、合规状态和DMF文件中获得。出于专有原因，供应商可能不愿意提供生产过程中的单个溶剂信息。在这种情况下，供应商声明材料符合要求是可以接受的。如果在制备过程中使用溶剂，则需要对其进行控制。
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