药物研发过程漫长而复杂，从合成筛选新的活性化合物到临床批准上市。一种新药的研发周期一般在10到15年左右，有的甚至更长。在这样一场与疾病和死亡的比赛中，缩短药物研发周期对制药行业、医生和患者都至关重要。化学信息学和生物信息学的发展进入大数据时代后，给药物化学带来了前所未有的革命。与传统的大规模试错研发过程相比，新药活性分子设计、合成和筛选策略灵活多样，更加理性和有针对性，大大提高了发现活性分子的成功率和效率，加快了新药研发的整个过程。最近，一份药物化学研发策略进展报告[1]在分析了大量药物化学行业顶尖期刊的文献后，从活性药物筛选方法、新型有机化学反应、药物物理化特性优化、药物传递方法等方面，总结了引领当前药物研发趋势的新策略。新方法总结为：已知药物和功效结构的再利用、生物正交反应在新药研发中的应用、光活化药物化学、基于后期官能团化反应的活性化合物发散合成、多参数优化、基于生物系统调节的药物传递方法和靶点结构的药物研发。
已知药物重新定位的新研究
药物再利用（drug repurposing,又称drug repositioning,redirecting,reprofiling)这是一种新的药物研发策略，重新探索和开发已知药物（包括已上市和未经批准的药物）的应用，并将其用于治疗其他疾病。这些“老”药可以大大节省R&D成本，而不是从零开始设计开发新药、合成工艺成熟、安全评价已知、药代动力学数据等。事实上，这种“一鱼多吃”的药物研发方法在制药行业并不新鲜。经典的例子是西地那非（sildenafil）和沙利度胺(thalidomide)。
重新定位“优势结构”
已知药物再利用的命中率通常很低，这些药物作为先导化合物往往具有较低的结构多样性。收集含有优势结构的化合物作为补充，不仅具有良好的物理化学特性作为先导化合物的潜力，而且具有各种已知靶蛋白的优势结构，从而提高了先导分子筛选的成功率。以下将介绍几种用于重新定位“优势结构”的最新技术，以突出其对新药发现的贡献。
生物正交反应在新药研发中的应用
生物正交反应是指与生物分子正常活动相互干扰的反应条件。由于其良好的生物相容性，这种反应在化学生物学研究和药物研发中得到了广泛的应用。常见的生物正交反应包括叠氮对炔基的点击反应（click chemistry），Staudinger连接反应（Staudinger ligation)，氮氧化物的1、3-偶极环加成反应等。
在传统的表面筛选和高通量筛选过程中，分子库耗时费力的制备和纯化过程一直是制约药物研发效率的瓶颈。借助生物正交反应的生物相容性优势，不仅可以快速获得高容量分子库，而且可以直接进行高通量筛选，而无需分离纯化。该方法已成功地用于研究分子结构与活性之间的关系（SAR）大规模筛选活性化合物。
光活化的药物化学
光活化药物化学是指在光的作用下产生或释放活性药物分子的研发策略。该领域的主要发展方向包括前药物分子的光释放、光动力治疗和光转换配体。
就像切断生物正交反应一样，光激发释放活性药物分子是该药物传递方式的另一种方案。与前者不同，光引起的药物传递方式是将光敏基团与活性分子共价连接。在紫外线或可见光的刺激下，光敏片段自行脱落，释放活性分子，无需添加额外试剂辅助切割。这种释放方式更简单、更直接。
基于后期官能团化反应的活性化合物多样性合成
建立庞大的化合物库是药物化学中高通量筛选和表面筛选的基础。从零开始合成包含相同复杂核心结构骨架的一系列类似物体，无疑需要时间和精力。借鉴多元化合成的理念，从结构复杂的共同中间体出发，通过后期的官能团化（late-stage functionalization），大量结构复杂的衍生物可以快速获得。该策略主要依靠相应有机化学方法的进步，对于该策略的发展和应用，开发更多高选择性、高收益、温和的后期官能团化反应至关重要。目前，该策略常用的后期官能团化反应包括碳氢键激活反应、芳基亲核替代反应、微生物介导后期官能团修饰反应等。
基于靶点结构的药物研发
基于靶点结构的药物研发（structure-based drug discovery)与以片段结构为基础的药物研发相比，是针对蛋白质活性靶点结构的药物分子设计（fragment-based drug discovery)，这种设计策略有很强的针对性。在了解目标蛋白活性位点的基础上，开发应用了各种提高药物分子与靶点连接能力的策略，包括共价抑制剂(covalent inhibitor)，双底抑制剂(bisubstrate inhibitor)口袋与基于水分子的口袋结合(water-binding pockets)药品设计等。
通过在药物或类药分子中引入能与蛋白活性位点形成共价键的反应片段(又称弹头，warhead），增强分子与靶点的结合能力，从而大大提高药物分子的活性，增加药物分子在体内的停留时间，降低耐药性。该策略是基于靶点结构的当代药物研发领域的热门研究方向。目前常见的弹头有丙烯酸酯、磺酰氟、硼酸酯等亲电小片段。开发各种可供选择的弹头可以让我们根据不同的活性位点选择匹配的弹头，从而提高药物或类药分子对靶点的更强结合力和更好的选择性。
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